作者：王青青金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，49岁，安徽人，-05-31医院感染病科
主诉：发热伴头痛1月余。
现病史：
患者于-04底无诱因出现头晕、颈部不适，活动受限，伴左侧手指麻木，无头痛、发热、恶心呕吐等。至当地诊所行胸壁及头皮“粗针放血”治疗后出现头部胀痛，干呕；
再次至当地诊所，予以针灸治疗3天，后出现发热，Tmax38.6℃，头部胀痛加重，伴四肢乏力，偶有恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，无明显咳嗽咳痰、腹痛腹胀、尿频尿急。至当地卫生院予抗感染治疗10天（具体药物不详），Tmax38.8℃，头痛呕吐症状无明显缓解；
-05-21医院，查血常规：WBC10.11X10^9/L，N97%，ESR14mm/H，CRP27mg/L，结核抗体IgG（-），TB-DNA＜copies/ml，疟原虫（-）；胸部CT：左下肺纤维、钙化灶。因发热、头痛明显，考虑中枢感染不除外，-05-23行腰穿，脑脊液常规：颜色：无色透明，蛋白：阴性，白细胞20*10^6/L，单个核细胞20%，多个核细胞80%，脑脊液生化：糖0.7mmol/L，氯化物96.0mmol/l，涂片找抗酸杆菌阴性；05-21至05-27予头孢曲松+左氧氟沙星抗感染、奥司他韦抗病毒等治疗，体温高峰下降，头痛无缓解。为进一步诊治，05-31收入我科。
发病以来，精神、食欲、睡眠一般，诉偶有黑便，近期体重无明显变化。
既往史：“颈椎病”多年，间断中医治疗，否认高血压、糖尿病、心脏疾病史。
二、入院检查（-05-31）
体格检查：
T37.8℃，P82次/分，R16次/分，BP/89mmHg。
神志清，精神萎，对答切题。心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音清，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。四肢活动自如，左侧巴氏征可疑阳性，脑膜刺激征（-）。
实验室检查：
血常规：WBC4.91X10^9/L；N83.9%；HBg/l；PLTX10^9/L；
炎症标志物：CRP0.3mg/L；ESR11mm/H；PCT0.06ng/mL；
生化电解质：ALT/AST11/15U/L；Alb43g/l；前白蛋白0.2g/l；sCr48μmol/l；Nammol/l；氯86mmol/l；
尿常规：RBC31/ul；WBC71/ul；
T-SPOTA/B：11/2；
隐球菌荚膜抗原：阴性；
EBV-DNA、CMV-DNA均低于检出下限；
自身抗体：均阴性；
甲状腺功能及相关抗体：TT30.9nmol/l，FT32.7nmol/l，余均正常水平；
肿瘤标志物：CEA4.5ng/ml；AFP1.8ng/ml；CA.2U/ml；
细胞免疫：CD.6%；CD.4%；CD4/CD81.8；
出凝血功能：PT11.9s；D-D0.41mg/l；
辅助检查：
心电图：正常心电图
心超：左房室内径正常上限
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，亚急性起病，发热、头痛、恶心呕吐1月余，Tmax38.8℃，外院血WBC、CRP、ESR轻度升高，自身抗体均阴性，胸部CT未见明显感染病灶，脑脊液检查示白细胞升高、糖和氯降低（白细胞20*10^6/L，多个核80%，脑脊液糖0.7mmol/L，氯化物96.0mmol/l）；曾予以头孢曲松+左氧氟沙星、奥司他韦治疗后体温高峰有所下降，入院后复查CRP、ESR和PCT均正常水平，血培养阴性。综合上述资料，考虑发热，中枢神经系统感染可能大，可能病原体分析如下：
颅内病毒感染：病毒性脑炎是常见的中枢神经系统感染性疾病；其中单纯疱疹病毒性脑炎较多见，病变主要侵犯颞叶、额叶和边缘叶脑组织；I型疱疹病毒性脑炎可发生于任何年龄，前驱症状有发热、头痛等，主要临床表现为精神和行为异常、认知功能障碍等，颅内压升高时表现为头痛、呕吐。病毒性脑膜炎：急性或亚急性起病；以夏秋季为高发季节，以脑膜刺激症状为主要临床表现。病毒性脑炎、脑膜炎的脑脊液均表现为白细胞数轻度增高，以淋巴细胞或单核细胞为主，糖、氯含量正常。该患者有发热头痛症状，脑脊液白细胞升高，以多核为主，糖、氯水平下降，考虑病毒感染引起可能小，可进一步行脑脊液病原学检查协助诊断。
细菌性脑膜炎：多起病急，由其他部位播散或直接感染引起，主要表现为发热、寒战等全身感染症状，脑膜刺激征多阳性，可有颅内压升高表现等，脑脊液白细胞、蛋白含量升高，糖、氯含量下降；但该患者亚急性起病、脑脊液白细胞轻度升高，与常见细菌性脑膜炎不太符合，需考虑少见病原体如诺卡菌、单核细胞增多性李斯特菌等，可进一步复查腰穿作常规、生化及病原学检查协助诊断。
颅内结核感染：结核性脑膜炎较常见，多亚急性起病，可出现头痛、呕吐等颅内压升高症状，脑脊液淋巴细胞增多、糖和氯含量降低；患者否认结核病史，曾外院行脑脊液涂片找抗酸杆菌阴性，T-SPOTA/B11/2，稍高，需警惕结核感染，可进一步行脑脊液病原学检查。
隐球菌感染：隐球菌性脑膜炎常发生于免疫抑制或慢性消耗性疾病患者中，呈亚急性病程，表现为剧烈头痛、视力下降等，血、脑脊液隐球菌荚膜抗原检测可阳性；患者既往体健，无鸽粪等接触史，可进一步行脑脊液病原学检查协助诊断。
非感染性疾病：患者中年男性，发热头痛起病，虽抗感染后体温高峰稍下降，但仍低热，尚需警惕血液系统肿瘤甚至其他恶性肿瘤，可进一步行PET-CT检查，必要时行骨穿协助诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
05-31入院后仍发热，诉头痛明显，行血培养（06-04结果回报均阴性）和血二代基因测序（mNGS）；
06-01请神经内科会诊：考虑中枢神经系统病毒性感染可能。予以甘露醇mlq12hiv降颅压，头孢曲松2gq12h+更昔洛韦0.25gq8h抗感染，纠正电解质紊乱等治疗。
06-02仍有发热，再次行血培养（06-06结果回报均阴性）；
06-03头颅增强MRI：左侧额叶大脑镰旁炎性病变机会大；脑内散在缺血灶。
06-03行腰椎穿刺，颅内压mmH2O，脑脊液常规：白细胞：/mm3；多核细胞：6%；单核细胞：94%。脑脊液葡萄糖：1.0mmol/L（同步指尖血糖10.7mmol/l）；脑脊液氯：mmol/L；ADA14U/L；脑脊液涂片找抗酸杆菌、细菌真菌涂片、隐球菌荚膜抗原检测菌阴性；送检脑脊液NGS检测；脑脊液脱落细胞：涂片见大量淋巴细胞，个别细胞稍大。
06-04血（06-01采样）mNGS报告：未见明确病原体。
06-04PET-CT检查：左侧额叶大脑镰旁炎性病变可能；颈胸段椎管内糖代谢略增高，炎性病变所致不除外；多个部位（肝脏、胰腺、甲状腺等）有钙化灶。
06-05仍有发热，Tmax39.6℃，再次行血培养（06-09结果回报均阴性）。神经内科再次会诊：双眼外展不到位，左右视时有复视，双下肢Babinski征阳性，颈略抗，布氏征（+）。考虑中枢神经系统淋巴瘤待查？中枢神经系统结核待排；建议进一步明确脱落细胞性质，行脑脊液查找幼稚细胞（脱落细胞）；并排除真菌感染，充分抗结核感染基础上可予以激素治疗。
06-05脑脊液（06-03采样）mNGS：检测到结核分枝杆菌复合群序列3条。考虑中枢神经系统感染，结核可能；予以异烟肼0.3qdpo+利福平0.6qdpo治疗+莫西沙星0.4qdiv+阿米卡星0.6qdiv。
06-06加用利奈唑胺0.6q12h以加强抗结核治疗；地塞米松25mgqdivgtt。
06-06外送血曲霉三联检评估有无真菌感染（06-10结果回报均阴性）。
06-07查WBC计数2.32*10^9/L，停用利福平；并予以重组人粒细胞刺激因子注射用ug升白治疗。
06-09复查WBC计数12.28*10^9/L；
06-10复查T-SPOTA/B2/2；
06-11地塞米松减量至20mgqd；因PET-CT提示食管条形糖代谢增高，SUVmax值约5.3，考虑食管病变；行胃镜检查，报告慢性胃炎（浅表型），真菌性食管炎可能；
06-12食道组织病理：粘膜慢性炎伴鳞状上皮轻度增生。涂片找抗酸杆菌和真菌均阴性。考虑真菌性食管炎，予以氟康唑0.4gqd*8d治疗。
06-14患者体温平稳，头痛症状明显好转，考虑治疗有效，继续上述治疗方案；
06-15食管粘膜组织mNGS检验报告：检测到白色念珠菌核酸序列条；食管粘膜真菌培养示白色念珠菌;上级医师查房，考虑念珠菌性食管炎，继续上述治疗。
06-16地塞米松减量至15mgqd；
06-17增加阿米卡星剂量至1givgttqd。3天后（6-20）查血阿米卡星谷浓度、峰浓度均达标（谷浓度0.52μg/ml，峰浓度21.72μg/ml）；
06-19复查头颅增强MRI：左侧额叶大脑镰旁炎性病变，较-06-03MRI有改善；
06-20复查腰椎穿刺，脑脊液压力mmH2O，CSF常规、生化：白细胞计数（/mm3）较前减少，糖（3.2mmol/l）、氯（mmol/l）较前升高；找幼稚细胞：见大量小至中等大小淋巴细胞；
06-21根据神经内科会诊意见，考虑中枢神经系统肿瘤不除外，行骨髓穿刺活检（后续骨髓涂片及病理均未见明显异常）。请血液科会诊，考虑感染可能性大，中枢淋巴瘤依据不足。建议抗感染后随访相关影像学检查。必要时请神经外科会诊行颅内病灶活检术。
06-21地塞米松减量至10mgqd；
06-25患者体温平，头痛恶心症状消失，予以出院。门诊治疗方案：异烟肼0.4gqd+莫西沙星0.4gqd+利奈唑胺0.6gq12h+阿米卡星1givqd；甲泼尼龙28mgqd。
住院期间体温变化及用药情况
住院期间炎症指标变化
出院后随访
06-25出院后，继续使用异烟肼0.4gqd+莫西沙星0.4gqd+利奈唑胺0.6gq12h+阿米卡星1givqd；07-05自行停用利奈唑胺；甲泼尼龙逐渐减量；无特殊不适。
07-17脑脊液分枝杆菌培养：结核分枝杆菌阳性；
07-19随访：甲泼尼龙已减量至12mgqd，查炎症指标正常水平（WBC7.0*10^9/L，CRP0.3mg/l，ESR8mm/h，PCT0.03ng/ml）。行腰椎穿刺，脑脊液压力mmH2O，CSF白细胞计数进一步减少（WBC56/mm3），蛋白、糖、氯均正常水平（蛋白0.27g/l，糖2.7mmol/L，氯化物mmol/l）；07-20复查头颅增强MRI：左侧额叶大脑镰旁炎症，较-06-19进一步吸收。继续口服异烟肼0.4gqd+莫西沙星0.4gqd+利奈唑胺0.6gq12h+阿米卡星1givqd抗感染治疗…
颅内压及脑脊液检查情况
头颅增强MRI
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
结核性脑膜脑炎
诊断依据：
患者中年男性，亚急性起病，主要表现为发热、头痛、恶心呕吐，脑膜刺激征阳性，病初炎症标志物升高，头颅MRI增强及PET-CT均示左侧额叶大脑镰旁炎性病变；胸部CT未见明显异常病灶；腰穿测脑脊液压力升高，白细胞计数增多，以单核为主，蛋白含量升高，葡萄糖及氯含量明显减少；脑脊液mNGS示结核分枝杆菌复合群；脑脊液结核分枝杆菌培养阳性。予以较强抗结核方案治疗并配以皮质激素后，患者热退，头痛恶心症状逐渐缓解，脑脊液压力和常规、生化指标基本恢复至正常，复查头颅MRI增强病灶有所吸收。故根据患者临床表现、实验室检测结果、头颅影像学检查及治疗反应，符合结核性脑膜脑炎诊断，并以脑膜病变为主。此外，患者胃镜示食管粘膜白斑，需要考虑念珠菌性食管炎可能，虽组织真菌培养及mNGS均示白色念珠菌，但食管粘膜病理未提示真菌感染，故不能确诊，必要时可复查内镜检查。
六、经验与体会
脑结核（cerebraltuberculosis）是结核感染疾病中少见且致命的一部分，常常由结核分枝杆菌经血行或直接侵入引起的脑实质、硬脑膜、蛛网膜、神经血管及脊髓的非化脓性炎症性疾病。有61%可表现为脑膜炎（tuberculosismeningitis，TBM），33%为脑结核瘤，16%为脑梗死。在脑结核发病初期，常常会形成小的结节病灶（Richfoci），随后发展为不同类型。该患者头颅增强MRI示大脑镰旁炎症病变，以累及脑膜为主，脑实质累及较少，故考虑结核性脑膜脑炎，以脑膜病变为主。近年来，随着免疫抑制患者及人口流动频繁、耐药性结核菌的出现等，使TBM的发生率逐渐增高。TBM占肺外结核的1%，在结核病高发国家，TBM占细菌性脑膜炎的1/3至1/2；主要临床表现为全身症状，如低热、盗汗、乏力等，颅内压增高和脑膜刺激症状，如头痛、恶心呕吐、视乳头水肿等。由于TBM表现临床表现不典型，常容易漏诊。其确诊主要靠临床证据（脑膜刺激征和脑脊液参数异常）以及脑脊液抗酸染色阳性或结核分枝杆菌培养阳性。有研究统计TBM患者中，脑脊液涂片找抗酸杆菌阳性率0%至87%，而培养阳性率为40-83%，但通常需要6-8周的时间生长。研究发现多次送检脑脊液，可提高TB培养阳性率，超过85%。
目前已有不少分子检测技术应用于诊断结核性脑膜炎，如Xpert-MTB/RIF，这是一个实时定量聚合酶链反应检测方法；该检测对TBM诊断的灵敏度为60%，特异度接近%；WHO推荐GeneXpert用于协助诊断疑似TBM的患者。此外，在免疫学诊断方面，γ干扰素释放试验（interferon-γreleaseassays,IGRAs）可用于协助诊断结核感染。我院采用的是基于ELISPOT方法的T-SPOT.TB。本例患者脑脊液结核分枝杆菌培养阳性，但两次查外周血T-SPOT均不高；查阅相关文献，发现结核性脑膜炎是外周血T-SPOT假阴性的原因。本例T-SPOT假阴性，很可能与同时使用的大剂量皮质激素治疗有关。脑脊液T-SPOT.TB的高特异性可用于快速诊断TBM。二代基因测序技术（mNGS）因其检测病原体广泛、快速等特点，已在病原体检测中得到应用，近三年我科收治的肺外结核患者，不少是通过mNGS检测做出快速诊断；不同于其他病原体，mNGS对诊断结核分枝杆菌感染的特异性较高，即使种严格序列数仅有个位数，也具有临床意义，本案例再次佐证了这一点。
结核性脑膜炎中超过半数患者最终死亡或残疾，在HIV患者或耐药结核时死亡率更高，所以对于TBM需加强抗结核治疗。目前WHO推荐用于结核性脑膜炎的治疗方案仍是一线四联方案（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺），因这些药物无法很好地穿透血脑屏障，如利福平脑脊液渗透率10%-20%，常常需要调整剂量。已有不少临床研究支持使用高剂量利福平，如每天至少30mg/kg，但应注意利福平带来的肝功能受损、三系下降等不良反应。此外，本例中我们将阿米卡星加大剂量至1gqd，通过检测药物谷/峰浓度评估药物安全性，也为临床工作带来直观、可靠的反馈。据统计目前对利福平和异烟肼同时耐药的结核感染发生率为48万/年，故当抗结核治疗效果不佳时还需警惕多耐药结核的发生。WHO推荐对于多重耐药结核感染在强化治疗阶段需使用至少5种有效药物，初始治疗药物应包括喹诺酮类和注射类二线药物。利奈唑胺作为抗结核药物的二线用药，已有研究证明其治疗肺结核的有效性和安全性。但对于TBM，缺乏大数据研究，有少数回顾性研究发现利奈唑胺治疗TBM患者可改善神经症状及脑脊液参数。本例患者在使用抗结核治疗后发热、头痛症状无好转，考虑耐药结核感染不除外，加用利奈唑胺治疗，临床症状较快改善。全面评价利奈唑胺治疗TBM的价值，仍需要更多研究。
此外，皮质激素可以减少脑膜及血管炎症反应，可降低颅内压，曾被认为是辅助抗结核药物共同治疗TBM的工具，但对于其利弊一直存在争议。一项系统综述发现，激素可降低TBM的死亡率。本例患者在使用激素后头痛、呕吐等颅内压增高症状明显改善，且颅内病灶在2周左右明显吸收，提示皮质激素使用的有效性，但需要在强有力的抗结核药物保驾护航下使用。
参考文献
[1]PanL,etal.Interferon-GammaReleaseAssayPerformanceofCerebrospinalFluidandPeripheralBloodinTuberculousMeningitisinChina.BiomedResInt.;:8505.
[2]DiL,etal.Theriskfactoroffalse-negativeandfalse-positiveforT-SPOT.TBinactivetuberculosis.JClinLabAnal.Feb;32(2).
[3]DavisA,etal.TreatmentofTuberculousMeningitisandItsComplicationsinAdults.CurrTreatOptionsNeurol.Feb28;20(3):5.
[4]WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosistreatment.Geneva:WorldHealthOrganization;.
[5]PrasadK,etal.Corticosteroidsformanagingtuberculousmeningitis.CochraneDatabaseSystRev.Apr28;4:CD.
医院感染病科
高级专家、普通和专病门诊时间
高级专家门诊(东院区：斜土路号)
胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院路号）
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肺外结核专病门诊（西院区：医学院路号）
周一、周三、周五下午
真菌感染专病门诊（西院区：医学院路号）
周一、四上午
淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路号）
周二上午、周四下午
